La asporina podría ser un biomarcador y una diana terapéutica en la hipertensión arterial pulmonar
La proteína asporina se identificó como posible biomarcador de la gravedad de la enfermedad y como protectora en la hipertensión arterial pulmonar, según un estudio que utilizó muestras de pulmón y sangre de personas con la enfermedad.
La proteína aumentó en los pacientes con la enfermad y se correlacionó con una menor gravedad de esta. En modelos celulares y animales, el aumento de asporina se asoció a una menor remodelación de los vasos sanguíneos, un proceso de la hipertensión arterial pulmonar que implica alteraciones estructurales y un crecimiento rápido de las células musculares lisas vasculares, lo que estrecha los vasos sanguíneos cuando se contraen.
Para comprender mejor los mecanismos moleculares y celulares que impulsan la hipertensión arterial pulmonar, los investigadores de UCLA Health y sus colaboradores utilizaron el conjunto de datos GSE254617 del Gene Expression Omnibus, el mayor biobanco pulmonar multicéntrico de la enfermedad disponible hasta la fecha. El estudio utilizó datos del transcriptoma (cuando los genes se copian en el ARN mensajero, una molécula intermediaria que transporta las instrucciones para fabricar proteínas) de 96 muestras pulmonares de pacientes con hipertensión pulmonar (94 con hipertensión arterial pulmonar) y 52 de personas sin la enfermedad.
Un total de 5253 genes mostraron una actividad diferente entre los dos grupos: 2719 tenían mayor actividad y 2534 menor en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Los resultados también mostraron la existencia de 20 módulos, que representan grupos de genes que comparten funciones biológicas.
Dos módulos incluían principalmente genes enriquecidos en pacientes con la enfermedad y estaban asociados con su diagnóstico, los mecanismos subyacentes y la gravedad. Un grupo incluía genes relacionados con el riesgo genético de desarrollar hipertensión arterial pulmonar
Tras un análisis más detallado de los dos módulos, se identificaron tres genes centrales (ASPN, LTBP2 y APLN) con altos niveles de coexpresión. De ellos, el ASPN era el único gen que no se había relacionado anteriormente con la la enfermedad y el que mostraba una mayor asociación con el diagnóstico.
Otros análisis revelaron que la proteína asporina, codificada por ese gen, presentaba niveles más elevados en las arterias pulmonares de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Se observó un aumento similar en los niveles sanguíneos de pacientes con distinta gravedad de la enfermedad.
Los investigadores hallaron que unos niveles más altos de asporina en las células musculares lisas de la arteria pulmonar se asociaban a una presión arterial pulmonar más baja. Y en la sangre, la proteína se relacionó con una mejor función del corazón derecho. Estos datos indican que la asporina es un posible biomarcador de la hipertensión arterial pulmonar y que podría tener un papel protector en la enfermedad.
Para evaluar los mecanismos subyacentes y el papel funcional de la asporina en este tipo de hipertensión pulmonar, los investigadores estudiaron las células musculares lisas de la arteria pulmonar derivadas de pacientes y un modelo de rata de la enfermedad en el que la asporina estaba aumentada o disminuida.
Los niveles reducidos de asporina aumentaron la señalización TGF-beta/SMAD2/3, una vía clave para el crecimiento de las células musculares lisas de la arteria pulmonar en la hipertensión arterial pulmonar, según mostraron los resultados. En el modelo animal, la tecnología de ARN para interrumpir la producción de asporina dio lugar a resultados similares y a una enfermedad más grave.
Pero cuando se aumentaron los niveles de proteína mediante una forma de asporina fabricada en laboratorio, se inhibió la vía TGF-beta/SMAD. La asporina fabricada en laboratorio también redujo el remodelado vascular y mejoró la función y la salud del corazón.
Estos resultados indican que la asporina podría contrarrestar la hipertensión arterial pulmonar bloqueando directamente la vía TGF-beta/SMAD en las células musculares lisas de la arteria pulmonar, lo que reduciría el remodelado vascular que subyace al estrechamiento de la arteria pulmonar en la enfermedad.