Activación de la proteína BMPR2 como estrategia de tratamiento de la HAP
Los mecanismos biológicos recientemente revelados que subyacen al desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) apoyan la activación de la BMPR2, la proteína mutada en la mayoría de los casos de HAP hereditaria, como estrategia de tratamiento, según un nuevo estudio.
La HAP se caracteriza por el estrechamiento de las arterias pulmonares. Como consecuencia, la presión arterial aumenta, lo que dificulta el bombeo de sangre por parte del corazón. Este estrechamiento está causado por la remodelación vascular, un engrosamiento anormal de las paredes de los vasos sanguíneos. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a este proceso siguen siendo poco conocidos.
Alrededor del 80% de los casos de HAP hereditaria están causados por mutaciones en la BMPR2, una proteína que regula el crecimiento de las células de los vasos sanguíneos en los pulmones. Estas mutaciones se han relacionado con el crecimiento excesivo de las células musculares lisas en las arterias pulmonares, lo que provoca su estrechamiento.
Científicos de la Universidad de Arizona desarrollaron el primer modelo de ratón con hipertensión pulmonar mediante la alteración del gen Egln1, que proporciona instrucciones para la enzima PHD2 que, a su vez, interactúa con otra proteína denominada HIF-2 alfa, que forma parte de un complejo proteico mayor, el HIF, que estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos y desempeña un papel fundamental en la capacidad del organismo para adaptarse a los cambios en los niveles de oxígeno.
Cuando se dispone de suficiente oxígeno, la enzima PHD2 está activa y estimula la descomposición de HIF-2 alfa, suprimiendo el crecimiento de los vasos sanguíneos. En condiciones de poco oxígeno (hipoxia), la PHD2 es menos activa, dejando más HIF-2 alfa (y HIF) para activar la formación de nuevos vasos sanguíneos y glóbulos rojos para maximizar la cantidad de oxígeno que puede llegar al cuerpo.
La alteración del gen Egln1 conduce a una falta de PHD2. Como resultado, el HIF es muy activo y provoca la formación excesiva de vasos sanguíneos, dando lugar a la remodelación y los bloqueos vasculares, y a la insuficiencia cardíaca derecha, imitando muchas de las características clínicas de la HAP.
Utilizando este modelo de ratón, el equipo investigó la relación entre PHD2, HIF y BMPR2 para comprender mejor los mecanismos moleculares del desarrollo de la HAP.
Los resultados obtenidos demuestran la supresión de la señalización de BMP en las células endoteliales pulmonares de los ratones deficientes en Egln1. Asimismo, la supresión del gen que codifica para la proteína HIF-2 alfa bloqueó por completo el desarrollo de la hipertensión pulmonar y provocó la normalización de la señalización de BMPR2.
A continuación, se suprimió la producción de PHD2 en las células endoteliales humanas para poder trasladar estos hallazgos a los pacientes con HAP. La supresión de PHD2 redujo la proteína BMPR2 y la señalización relacionada, como se demostró por una disminución de la actividad de los genes controlados por BMPR2 y un aumento de los genes que bloquean la producción de BMPR2, incluyendo GREM1. En las células en las que se suprimieron tanto PHD2 como HIF-2 alfa, se suprimió el aumento de GREM1, lo que sugiere que la producción de GREM1 estaba controlada por HIF-2 alfa.
Por último, dado que la señalización de BMPR2 desempeña un papel esencial en el desarrollo de la HAP, los investigadores trataron a ratones con HAP con un potente activador de BMPR2, el FK506, también conocido como tacrolimus. El tratamiento con FK506 redujo significativamente la presión arterial en la arteria pulmonar y detuvo el agrandamiento del ventrículo derecho del corazón de los ratones con HAP, es decir que se produjo una estabilización de la función cardíaca.
En conjunto, la activación de la señalización BMP representa un enfoque prometedor para el tratamiento de los pacientes con HAP.