El bloqueo de una proteína PI3K previene la HP en modelos animales
Abordar una proteína llamada p110a, que forma parte de la familia de enzimas PI3K, podría ser útil para prevenir o incluso revertir la hipertensión pulmonar, según demostró una investigación realizada en células y modelos de roedores. La inhibición selectiva de esta proteína ofrece un enfoque de tratamiento modificador de la enfermedad, al que se puede acceder fácilmente mediante inhibidores de moléculas pequeñas y que justifica un análisis más profundo en ensayos clínicos.
La hipertensión pulmonar (HP) se caracteriza por cambios en la actividad biológica de las células del músculo liso vascular pulmonar (CMLVP), las células que recubren los vasos sanguíneos del pulmón. En la HP, las CMLVP tienden a crecer más de lo normal y se vuelven resistentes a la apoptosis, una forma de muerte celular programada.
Se cree que estos fenómenos se deben en gran medida a la activación de determinados receptores proteicos —en concreto, receptores de factores de crecimiento— en la superficie de las células del músculo liso vascular pulmonar. Los factores de crecimiento, como su nombre indica, son moléculas de señalización que pueden estimular el crecimiento de las células. Cuando un factor de crecimiento se une a su receptor, envía señales bioquímicas a la célula que afecta a su actividad para impulsar la división y el crecimiento celular).
Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Colonia (Alemania) demostró que, en el caso de muchos de los receptores del factor de crecimiento implicados en la actividad anómala de la CMLVP que marca la HP, estas señales están mediadas por las enzimas PI3K, un grupo de proteínas que es importante para enviar varios tipos de señales dentro de ciertas células. Los investigadores demostraron que el bloqueo de la actividad de los receptores del factor de crecimiento disminuía la actividad de la PI3K. También informaron sobre el aumento de la actividad de la PI3K en modelos de ratón de la HP y en el tejido pulmonar de los pacientes con HP.
Dado que las enzimas PI3K son importantes para muchas áreas de la salud, la inhibición general de su actividad no es factible como estrategia de tratamiento. Por ello, se realizaron experimentos para identificar la enzima concreta implicada en la HP. Gracias a este trabajo se identificó una proteína PI3K denominada p110 alfa (p110a). Los investigadores demostraron que las células del músculo listo vascular pulmonar modificadas para que carecieran de p100a no podían responder a los factores de crecimiento del modo característico de la HP, y que los ratones sin p100a en esas células eran resistentes al desarrollo de la enfermedad.
Otras pruebas demostraron que el bloqueo farmacológico de la actividad de p110a disminuía los signos de la HP —como el aumento de la presión en los vasos sanguíneos del pulmón y una mayor tensión en el lado derecho del corazón— en modelos de roedores.
Tanto la ablación genética como la inhibición farmacológica de p110a anularon casi por completo el crecimiento celular y evitaron en gran medida el desarrollo de la HP. La inhibición de la p110α impidió e incluso revirtió todas los efectos característicos de la hipertensión pulmonar, incluida la remodelación vascular, que no se ve mitigada por las terapias actuales.
Según los investigadores, aunque es menos tóxico que la inhibición global de la PI3K, el bloqueo de la p110a se ha relacionado en estudios anteriores con problemas de seguridad, como niveles anormales de azúcar en sangre. Finalmente, sugirieron que la administración directa de una posible terapia en los pulmones podría ayudar a reducir estos problemas de seguridad.