La proteína netrina-1 y sus derivados como terapia potencial para reducir la HP
Un nuevo estudio con ratones indica que una infusión subcutánea de una proteína llamada netrina-1, originalmente usada para regular el desarrollo del sistema nervioso, puede ser un tratamiento prometedor para reducir la hipertensión pulmonar (HP). Además, los científicos descubrieron que tres pequeños péptidos derivados de la netrina-1 también son una terapia potencial para tratar esta dolencia.
La proteína y los péptidos —cadenas cortas de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas— actuaban de forma bidireccional, aumentando los niveles de óxido nítrico y disminuyendo el estrés oxidativo. El óxido nítrico, llamado NO, es un potente vasodilatador, es decir, un compuesto que ensancha los vasos sanguíneos. Se sabe que la deficiencia de este componente y el estrés oxidativo contribuyen al progreso de la hipertensión pulmonar.
La hipertensión pulmonar se caracteriza por un estrechamiento de las arterias pulmonares, que son las llevan la sangre del corazón a los pulmones. Esto provoca un aumento de la presión sanguínea dentro de estas arterias, lo que produce problemas en el ventrículo derecho del corazón, que es el encargado de bombear la sangre a los pulmones.
En un estudio anterior, los científicos habían demostrado que la netrina-1, conocida por regular el comportamiento de una serie de células nerviosas, era capaz de impulsar la producción de óxido nítrico y atenuar o reducir los efectos del estrés oxidativo.
En el nuevo estudio, el equipo investigó los efectos terapéuticos de la netrina-1 y sus péptidos derivados en un modelo de ratón de HP provocada por la exposición a bajos niveles de oxígeno (hipoxia).
Los animales recibieron netrina-1 o tres péptidos derivados de la netrina-1 —V1, V2 o V3— durante tres semanas en forma de infusión subcutánea. Se administró 15 nanogramos por día (ng/día) de cada compuesto mediante una minibomba implantada.
Los resultados mostraron que tanto la presión media de la arteria pulmonar como la presión sistólica del ventrículo derecho —una medida que estima la presión en la arteria que suministra sangre a los pulmones— se atenuaron tras el tratamiento con netrina-1 y sus péptidos derivados. El tratamiento también atenuó la hipertrofia (agrandamiento) del ventrículo derecho y redujo la remodelación de los vasos sanguíneos en los pulmones, una característica distintiva de la HP.
Los investigadores analizaron el tejido pulmonar de los animales en busca de marcadores de formación de proliferación celular del músculo liso, concretamente el antígeno nuclear de células proliferativas (PCNA) y la alfa-actina del músculo liso (SMA); y confirmaron que la expresión de ambos marcadores estaba aumentada en los animales con HP en comparación con los controles.
El tratamiento con netrina-1 y con los péptidos condujo a una disminución significativa de los niveles de PCNA y de SMA. La detección de colágeno, una molécula importante implicada en la cicatrización, también se vio significativamente reducida con este tratamiento.
Por otro lado, el equipo evaluó si la disponibilidad de óxido nítrico en los pulmones había cambiado tras el tratamiento. Utilizando una sonda fluorescente, los investigadores observaron que, si bien la disponibilidad de este vasodilatador disminuía en los animales con HP, el tratamiento con netrina-1 restablecía los niveles de forma sustancial o completa.
En general, estos mecanismos duales de aumento de la biodisponibilidad del óxido nítrico y de disminución del estrés oxidativo al mismo tiempo subyacen a los efectos protectores sobre la HP de la netrina-1 y sus péptidos derivados, que son diferentes de los medicamentos existentes que se dirigen principalmente solo a la señalización del vasodilatador antes mencionado.
Estas observaciones facilitarían sin duda una rápida traslación de los descubrimientos de laboratorio a la práctica clínica para el tratamiento de la HP, para la que se necesitan urgentemente terapias eficaces.