Un análogo del sotatercept podría ser un tratamiento eficaz para la HAP, según un modelo de roedor

Bióloga en laboratorio

El tratamiento con un análogo del sotatercept, la terapia experimental de Acceleron Pharma, alivió la inflamación asociada a la enfermedad y los cambios en la arquitectura de los vasos sanguíneos en múltiples modelos de roedores de hipertensión arterial pulmonar (HAP), según un nuevo estudio.

El sotatercept está diseñado para aislar ciertas moléculas con el fin de normalizar los cambios asociados a la HAP que resultan de la activación de la vía de señalización SMAD2/3. El tratamiento en investigación se ha mostrado prometedor en un ensayo clínico de fase 2 sobre la HAP (NCT03496207), y se está probando en varios estudios en curso.

Un equipo dirigido por científicos de Acceleron llevó a cabo una serie de pruebas destinadas a comprender mejor los efectos biológicos del sotatercept. Los científicos utilizaron un modelo de rata de HAP (denominado SuHxNx) inducida por el fármaco Sugen y niveles bajos de oxígeno. Tras confirmar que estas ratas desarrollaban una enfermedad similar a la HAP como se pretendía, el equipo realizó un análisis de expresión (actividad) génica del tejido pulmonar de las ratas.

Se identificaron 248 genes que estaban regulados al alza en los pulmones de las ratas SuHxNx, así como 97 genes que estaban regulados a la baja en comparación con el tejido sano. Los análisis indicaron que muchos de estos genes estaban implicados en procesos que se sabe que afectan al desarrollo y la progresión de la HAP, como la inflamación y el crecimiento de las células en los vasos sanguíneos. Los resultados también fueron similares a los descubiertos en pacientes de HAP, según los datos de una base de datos pública.

El tratamiento con RAP-011, un análogo del sotatercept, normalizó la expresión de 207 de 248 (84%) genes regulados al alza y 69 de 97 (71%) genes regulados a la baja. Por el contrario, el tratamiento con el sildenafilo, un fármaco aprobado para la HAP y comercializado como Revatio, sólo normalizó la expresión de alrededor del 8% del total de genes.

Los análisis de los tejidos de las ratas SuHxNx indicaron un aumento de los niveles de macrófagos inflamatorios (un tipo de célula inmunitaria) en las vías respiratorias de las ratas. El tratamiento con RAP-011 normalizó por completo el número de macrófagos en los pulmones de las ratas, mientras que el sildenafilo no tuvo ningún efecto sobre estos niveles. Los análisis del corazón de las ratas también mostraron una mayor reversión general de los cambios relacionados con la HAP con el RAP-011 que con el sildenafilo.

Estos resultados demuestran una mayor eficacia de la monoterapia con RAP-011 en comparación con la monoterapia con sildenafilo, así como la eficacia del RAP-011 como tratamiento complementario en este modelo de rata de HAP angio-obliterativa grave, en consonancia con la eficacia observada en los pacientes con HAP que reciben tratamientos de fondo.

A continuación, los investigadores realizaron una serie de análisis similares en ratones con mutaciones en el gen Bmpr2, un modelo de HAP hereditaria. Los resultados fueron en general comparables a los de las ratas SuHxNx. El tratamiento con RAP-011 redujo el número de macrófagos inflamatorios e invirtió los cambios en la estructura del corazón asociados a la hipertensión arterial pulmonar.

En conjunto, estos resultados demuestran que las firmas genéticas inflamatorias y los infiltrados perivasculares de macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos en la HAP se normalizaron mediante el tratamiento terapéutico con RAP-011 y que se restauró la estructura y la función cardiovascular. Además, la concordancia que observamos entre los perfiles genéticos aberrantes en este modelo de roedor y en los pacientes humanos con HAP apoya firmemente la posibilidad de trasladar estos hallazgos a la HAP humana.

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