El imatinib inhalado, AV-101, es bien tolerado en todas las dosis de un ensayo de fase 1

Médico

El AV-101 de Aerovate Therapeutics, una formulación inhalada de imatinib para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), fue bien tolerado en voluntarios adultos sanos inscritos en un ensayo de fase 1.

Los datos del estudio también indican que el AV-101, que administra el medicamento directamente en los pulmones, redujo su exposición sistémica (en todo el cuerpo). Se espera que esto limite los efectos secundarios observados con la formulación oral de imatinib en los pacientes con HAP inscritos en el ensayo de fase 3 IMPRES (NCT00902174) dirigido por Novartis. Aunque el imatinib oral mejoró la capacidad de ejercicio y el flujo sanguíneo en personas con HAP avanzada, fue mal tolerado debido a sus efectos secundarios. En consecuencia, se interrumpió su desarrollo para la HAP.

El imatinib actúa bloqueando el crecimiento celular. En la HAP, se sabe que el crecimiento celular anormal impulsa la progresión de la enfermedad. El AV-101 se diseñó para que los beneficios terapéuticos del imatinib llegaran directamente a los vasos sanguíneos de los pulmones, limitando así los efectos secundarios asociados a la formulación oral, entre los que se incluyen molestias gastrointestinales (vómitos, diarrea, etc.), hinchazón y fatiga.

El AV-101, formulado como polvo seco para inhalar, está diseñado para suministrar altas concentraciones de imatinib a través de las vías respiratorias y directamente a los vasos sanguíneos enfermos. Al limitar la exposición sistémica y dirigirse directamente al proceso de hiperproliferación (crecimiento celular excesivo) en la vasculatura pulmonar propio de la enfermedad, el AV-101 tiene el potencial de marcar una diferencia significativa para la comunidad de la HAP.

El ensayo de fase 1 evaluó la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de cinco dosis únicas ascendentes y dosis múltiples ascendentes de AV-101 en voluntarios adultos sanos. La farmacocinética se refiere al movimiento de un medicamento dentro, a través y fuera del cuerpo.

En la parte de las dosis únicas ascendentes del ensayo, se asignó aleatoriamente a los participantes el AV-101 —una progresión prevista de 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg y 90 mg— o un placebo. Cada grupo de dosificación estaba compuesto por ocho participantes y los resultados se compararon con un grupo adicional que recibió 400 mg de imatinib oral, la dosis utilizada en el ensayo IMPRES.

En la parte de las dosis múltiples ascendentes, se probaron tres dosis de AV-101 —10 mg, 30 mg o 90 mg— frente a un placebo, administradas dos veces al día durante siete días a tres grupos. Cada grupo tenía 12 participantes; nueve fueron asignados aleatoriamente al AV-101 y tres al placebo.

El séptimo día, los participantes recibieron una dosis única por la mañana para evaluar el perfil farmacocinético de la terapia.

Los resultados mostraron que el AV-101 fue generalmente bien tolerado en todas las dosis, sin que se notificaran eventos adversos graves emergentes del tratamiento. Los mareos y el dolor de cabeza fueron los eventos adversos más frecuentes en la parte de la dosis únicas ascendentes. En la parte de las dosis múltiples ascendentes, se notificaron breves períodos de tos y dolor de cabeza, principalmente con la dosis más alta, la de 90 mg (según los desarrolladores, la cantidad de polvo seco en la dosis de 90 mg se reducirá para mitigar la tos). Solo un participante interrumpió el tratamiento debido a los vómitos. En ambas partes, todas las dosis de AV-101 redujeron significativamente la exposición sistémica al imatinib en comparación con el imatinib oral.

En general, estos resultados representan un importante paso adelante en el desarrollo clínico de lAV-101, y apoyan la selección de las dosis que se están evaluando en el ensayo de fase 2b/fase 3 IMPAHCT que está en curso.

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